Prácu úradu riadi a organizuje riaditeľ úradu, ktorý za svoju činnosť zodpovedá predsedovi. Organizačné zložky úradu navzájom spolupracujú a členia sa na odbory a referáty.
Do pôsobnosti Úradu KSK patria rozpočtové a príspevkové organizácie, ktoré podľa zákona č. 416/2001 Z. z. o prechode niektorých pôsobností z orgánov štátnej správy na obce a na vyššie územné celky postupne od 1.4.2002 prešli pod zriaďovateľskú pôsobnosť samosprávneho kraja. Ďalej do jeho pôsobnosti patria ďalšie právnické osoby zriadené alebo založené samosprávnym krajom v zmysle zákona č. 302/2001 Z. z. ako Správa ciest KSK, Správa zdravotníckych zariadení KSK.